徐枫送女儿丹丹赴莫斯科时，发现申克一伙登上东方国际快车，向何局长报告同时随车追踪，申克布暑劫持列车，以全车乘客为人质向境外逃窜。
哈文、陶然、逃犯林金树、小偷辛筠、策划纵火以性命换取保险贾军、身患绝症去和初恋女友诀别李春晓、追求旅游品位暴发户姜小鹏夫妇也都登上了这趟列车。
霎时间徐枫和车长王平紧急应对形形色色人物，也各自展开自己行动旅途，将五彩纷呈、凶险莫测。
惊天东方号第4集剧情介绍徐枫确认，申克一伙安装炸弹封锁列车。北宁公安局立即布控，申克向王平宣布接管列车，并以一千五百万美元赎金和释放奈美子为条件进行要挟。
哈文、陶然潜入行李箱窃取名画，意外寻回宋代彩碗，却因警察被杀而涉嫌。辛筠窃手表得林金树庇护，哈文、段晓兰接连向徐枫透露凶险案情，徐枫假扮副车长与劫罪暗中交锋。