隆庆六年春二月，隆庆皇帝因盛年患病而不理朝政。就在他懈怠政事之时，广西里波传来匪患破城掠褰的消息。主管兵部事务的内阁次辅张居正急于向皇上禀报战事。但因司礼太监孟冲阻拦而不能如愿。情急之中，张居正敲响了登闻鼓。并因此与内阁首辅高拱发生冲突。
两广总督李延负责剿灭广西匪患事宜，但他屡误战机。张居正有意将他撤换，但因他是高拱门生，高拱一直对其袒护。
万历首辅张居正第2集剧情介绍高拱听说了李延贪墨军饷的事情，不免大惊。于是，在病重初次理朝的隆庆皇帝面前，一反常态推荐张居正的同年殷正茂接替李延。
而在大内，因隆庆皇帝和奴儿花花的关系，引起陈皇后与李贵妃的极度不满。宫禁之内，亦处处陷阱。
高拱为了拉拢殷正茂，故意给他多拨二十万两银子的军费。这笔钱本是潮白河的工程款。挪作它用之后，治河工程陷入停顿。拿不到工钱的民工几欲闹事。工部尚书朱衡找户部尚书张本直讨要款项未果。张居正亦为此事与高拱发生龃龉。
万历首辅张居正第3集剧情介绍而此时，已被免职的李延与手下师爷计议如何毁灭贪墨证据，可是，接任的殷正茂出奇不意地来到广州庆远。在李延为之举行的接风宴上，初步展示治军的本事……
孟冲与高拱计议，请了一位叫王九思的妖道为隆庆皇帝炼制阴阳大补丸，当隆庆皇帝吞下这种丸药后，立刻精神焕发。皇上一时高兴，便给王九思大加赏赐。
万历首辅张居正剧照
张居正为了索回二十万两银子，亲自跑到广西庆远剿匪前线。殷正茂正想用这笔钱招兵买马，因此不想退回。两人发生争执。这时冯保派来的监军张鲸封存李延的账簿。李延为了逃脱处罚，向殷正茂行贿二十万两银子。
万历首辅张居正第4集剧情介绍此时邵大侠奉高拱之命也来到庆远，在古庙内设计杀死了李延。
因为吃了王九思的药丸，隆庆皇帝又常与奴儿花花取乐。张居正对此事坚持正见，引起隆庆皇帝不满。
工部因经费不足粥厂无法开张，张居正指点工部尚书预收来年富商购冰块账款。
王九思以寻找童女为借口，欲强抢民女玉娘，混乱中当街打死玉娘父兄二人。张居正散衙回家，在路上恰逢此事。