（原标题：瑞德西韦医治新冠总述：埃博拉实验中死亡率高，但仍值得等待）
汹涌新闻记者 张若婷 贺梨萍
当地时刻3月6日，英国抗菌药物研讨世界干流期刊《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》在线宣布了一篇讨论抗病毒药物Remdesivir（瑞德西韦）医治新式冠状病毒肺炎（COVID-19）的论文。
文章作者团队来自我国台湾成功大学、台湾长庚医院桃园分院、法国艾克斯-马赛大学、台湾大学等，通讯作者为台湾大学附设医院查验内科Po-Ren Hsueh。
迄今为止，还没有被同意用于医治由冠状病毒引起的人类感染的药物、单克隆抗体或疫苗。但是，新药的开发和上市往往需求几年时刻，但针对COVID-19严峻病例的有用干涉办法却很火急。现在一些科研团队正在考虑几种抗病毒候选药物的“老药新用”，这这中心还包含氯喹（chloroquine）和瑞德西韦。
因而，在这篇论文中，作者们总述回忆了该尚未获同意上市的药物在体外抗病毒活性和医治COVID-19方面的开始临床实验。作者们以为，瑞德西韦在医治COVID-19方面表现出期望，被“高度等待（highly anticipated）”。
但是值得一提的是，在相关研讨团队宣布的一项针对埃博拉病毒的四种实验疗法的随机对照临床实验中，共有175名患者承受了瑞德西韦医治。因为53％的高死亡率（93/175），瑞德西韦疗法没有过关。当然，埃博拉自身是一种极度丧命的流行症。作者们以为，其安全性不受质疑。
作者们在定论中指出，跟着SARS-CoV感染小鼠模型中肺病毒载量的有用下降、抗SARS-CoV-2的有用抗病毒活性、2例陈述中可承受的瑞德西韦打针医治的安全性以及埃博拉病毒病的随机实验，瑞德西韦在COVID-19病例中的临床运用备受等待。
而现在在我国正在展开两项关于射瑞德西韦静脉注疗法医治COVID-19的随机临床实验，作者们以为，这或许为这种流行性流行症翻开有用的抗病毒医治之窗。
瑞德西韦的作用方法：RNA依赖性RNA聚合酶的相似核苷酸按捺剂
虽然SARS-CoV和新冠病毒仅同享82％的RNA序列，但它们的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）同享约96％的序列。因而，靶向SARS-CoV病毒RdRp蛋白的药物或许对新冠病毒有用。
针对病毒的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRP），一些药物或许有医治潜力。这些药物包含法匹拉韦（favipiravir）、喷昔洛韦（Penciclovir）、利巴韦林（ribavirin）、瑞德西韦（remdesivir）和galidesivir，以及6'-氟代芒霉素衍生物、阿昔洛韦相似物。
据此前《天然总述·药物发现》(Nature Reviews Drug Discovery)在线宣布的COVID-19医治计划总述文章，包含瑞德西韦在内的核苷相似物一般为腺嘌呤或鸟嘌呤的衍生物，它们可以被RdRP运用组成RNA链，在包含人类冠状病毒在内的多种RNA病毒中阻断病毒RNA的组成。
瑞德西韦（GS-5734）是一款腺嘌呤相似物的药物前体，由吉祥德科学公司（Gilead Sciences）研制，尚未在全球在任何地方取得答应或同意。这一在研药物的结构与现已获批的艾滋病病毒（HIV）逆转录酶按捺剂替诺福韦艾拉芬酰胺（tenofovir alafenamide）相似。
瑞德西韦分子结构
此外值得一提的是，瑞德西韦GS-5734的原型药是GS-441524，该药是FDA同意的兽药，已被引荐用于猫传染性腹膜炎的医治，这种病很少见但丧命，是由猫冠状病毒引起。
瑞德西韦此前在细胞培养和动物模型中对MERS和SARS病毒表现出杰出的活性，而且被用于医治埃博拉病毒的临床实验。
而在几种人体细胞系中，瑞德西韦可以轻松又有用地代谢为活性核苷三磷酸。而一项体外研讨标明，核苷三磷酸与三磷酸腺苷构成联合竞赛，搅扰病毒的RdRp，相似扮演推迟RNA链终止子的人物，防止病毒外核糖核酸酶的校对，并导致病毒RNA产值下降。
一项近期的细胞培养研讨标明，该药物对非洲绿猴肾细胞（Vero E6 cells）中的新冠病毒具有按捺作用。
瑞德西韦对不同病毒的体外实验成效
早在2016年，就有研讨称瑞德西韦在多种人类细胞（包含原代巨噬细胞和人类内皮细胞）中具有抗埃博拉病毒的活性，EC50（半最大效应浓度，药物安全性目标，一般其值越大越安全）为0.06-0.14μM。
此外，据报导，瑞德西韦在体外实验中对马尔堡病毒、副粘病毒科（如副流感病毒3型、尼帕病毒，亨德拉病毒，麻疹和腮腺炎病毒）和肺炎病毒（如呼吸道合胞病毒）均具有抗病毒活性。
在首要的人类呼吸道上皮细胞培养物中，瑞德西韦可以按捺SARS-CoV和MERS-CoV仿制。
此外，瑞德西韦对多种人类和人畜共患的冠状病毒有用，包含HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-229E，小鼠肝炎病毒（MHV），SARS-CoV和相关的蝙蝠冠状病毒WIV1及SHC014（β-冠状病毒），MERS- CoV和相关的蝙蝠冠状病毒，HKU5和猪德尔塔冠状病毒（Deltacoronoavirus）。
最近的一项研讨陈述显现，瑞德西韦对武汉市肺炎病原体存在体外抗病毒活性，其在对非洲绿猴肾细胞（Vero E6 cells）中新冠病毒的EC50为0.77μM。
因而，瑞德西韦被以为具有“广谱”的抗冠状病毒活性。
在同意和临床运用之前，现已有一些研讨重视了瑞德西韦的抗病毒耐药性。假如运用MHV作为测验冠状病毒，在17到20次重复传代后，在高浓原型药GS-441524的条件下下，野生型MHV的三个谱系中有两个丢掉，剩余的一个在传代23次后呈现了低水平抗性骤变体，一起EC50增加了5.6倍。
在MHV的RdRp非结构蛋白（nsp）12中，研讨人员发现了两个氨基酸替代（F467L和V553L），而这相同也导致了SARS-CoV中的EC50增加了6倍。
但是，具有F476L和V553L骤变的耐瑞德西韦的MHV终究被没有瑞德西韦（GS-5734）情况下的野生型MHV“打败”，这标明了瑞德西韦耐药性会下降病毒适应性。
有必要留意一下的是，在SARS-CoV感染的小鼠模型中，与野生型SARS-CoV比较，小鼠被耐瑞德西韦的SARS-CoV感染后四天里失掉的体重更少一些，肺病毒载量下降也更为显着，这标明耐瑞德西韦的SARS-CoV致病性削弱。
作者们以为，上述发现标明，在瑞德西韦耐药性骤变体发生耐药性、致病性、或下降适应性的遗传妨碍较高，并进一步证明了瑞德西韦医治COVID-19的潜力。
瑞德西韦在人类和动物疾病中的临床作用和耐受性
因为瑞德西韦具有十分杰出的体外抗病毒活性，研讨团队已在不同病毒感染的动物实验中进行了进一步测验。
在埃博拉病毒的恒河猴实验中，每天服用10 mg/kg的瑞德西韦达12天，可以极大地按捺埃博拉病毒的仿制。
此外，在SARS-CoV感染的小鼠实验中，预防性和前期瑞德西韦医治剂量可有用下降肺部病毒载量，并改进肺功用。
依据从前的埃博拉病毒感染的恒河猴实验，静脉打针10 mg/kg瑞德西韦可以在外周血单核细胞（PBMC，包含淋巴细胞和单核细胞）中发生≥10μM耐久水平的活性三磷酸，保持至少24小时。这些数据意味着关于新冠病毒感染的同一动物中，瑞德西韦或许很有价值百科。
虽然在动物实验中，瑞德西韦的血浆半衰期很短（0.39小时），但瑞德西韦会敏捷进入PBMC中，在输注后2小时内转化为活性方式，使细胞内半衰期到达14小时。
在没有一点人类药代谢动力学信息的情况下，来自恒河猴的此类数据标明，非肠道的瑞德西韦每日打针剂量或许可以保持细胞内较高的核苷三磷酸浓度，从而按捺冠状病毒。
上述体外和动物实验数据供给了开始依据，证明了瑞德西韦对冠状病毒（包含新冠病毒）引起的感染的临床潜力。
2016年陈述了瑞德西韦医治一名苏格兰护理埃博拉脑膜脑炎的前期临床实验，该医治得到了血浆和脑脊液中埃博拉病毒RNA检测的支撑，这是瑞德西韦初次用于人类埃博拉病毒感染的报导。
这名女护理成功地承受了大剂量皮质类固醇和14天的瑞德西韦医治（每日1次，150毫克，2小时，继续2天；然后每天225毫克，继续12天）。除血清淀粉酶水平时间短升高外，该病例没有发生严峻的临床或生化事情。
在相关研讨团队宣布的一项针对埃博拉病毒的四种实验疗法的随机对照临床实验中，共有175名患者承受了瑞德西韦医治。虽然因为53％的高死亡率（93/175），瑞德西韦疗法没有过关，但从未描绘针对该疗法相关的具体临床或生化副作用。
据此，作者们以为，瑞德西韦的安全性不受质疑。
一名承受瑞德西韦医治的患者在停药后呈现了低血压和心脏骤停症状。但是，该研讨的作者们解说说，不能扫除这种不良事情与潜在的埃博拉病毒疾病（埃博拉是一种潜在的丧命流行症）有关。
瑞德西韦医治新冠肺炎的临床作用开始数据和正在进行的临床实验
美国华盛顿州的第1例COVID-19患者在住院的第7天，承受了静脉打针瑞德西韦医治。风趣的是，患者的病况有所改进，未观察到显着的不良反应。
有必要留意一下的是，在给药瑞德西韦后第4天，患者鼻咽和口咽拭子中新冠病毒的实时逆转录酶聚合酶链反应（rRT-PCR）测验依然呈阳性。但研讨作者指出，鼻咽拭子中的病毒载量有所下降，从循环阈值（Ct值，数值越小标明病毒载量越高）来看，患病第7天即瑞德西韦给药日为23-24；第11天，为33-34；第12天，为37-40。随后1天，患者的口咽拭子被测验为新冠病毒阴性。
当然，作者们提示，现在下定论说瑞德西韦对呼吸道病毒载量的清楚有直接的抗病毒作用还为时过早，但它的确标明瑞德西韦关于新冠病毒有杰出的医治作用。
现在，我国正在进行两项3期、随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床实验。这些实验已于2020年1月31日提交给ClinicalTrials.gov（美国临床实验数据库），旨在评价瑞德西韦打针对轻、中度和重度COVID-19患者的作用和安全性。
两项实验分别为NCT04252664（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04252664）和NCT04257656（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257656）。计划招募的病例数分别为308例和452例。瑞德西韦的10天医治计划如下：在两项研讨中，第1天200mg剂量，尔后每天100mg保持剂量，继续9天。这一医治计划此前被用于埃博拉病毒疾病的随机临床实验。